让癌细胞“窒息” 这三家上市公司已涉足“诺奖新宠”

　　经济观察网 记者 张斌

　　动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量，但人们搞不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。随着2019年诺贝尔生理学或医学奖揭幕，细胞如何感知和适应氧气浓度变化得以揭示，为人类抗击癌症提供了新的选择。

　　北京时间10月7日下午，2019 年诺贝尔生理学或医学奖被授予威廉·凯林(William G. Kaelin Jr)、彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)和格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)， 以表彰他们在细胞如何感知和适应氧浓度变化方面的发现。

　　事实上，公开信息显示，A股上市公司当中，包括恒瑞医药(600276.SH)、三生制药(01530.HK)、东阳光药(01558.HK)等本土药企也已走上相关研发之路。

　　让癌细胞“窒息”

　　诺贝尔评奖委员会指出，“氧感测是许多疾病的核心。今年生理医学奖的科研成果有助推动医疗领域发展，有望为人类开发出“有望对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的新策略铺平了道路”。

　　动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量，但人们搞不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。国信证券医药分析师表示，HIF(缺氧诱导因子)是感应氧浓度变化的关键。HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成(HIF α和 HIFβ)。在正常条件下，HIFα在脯氨酰羟化酶(PHD)的作用下被羟基化修饰，修饰后的 HIFα又被泛素化降解，使得细胞内的 HIFα维持低表达水平。在低氧状态下，HIFα被保护免于降解，与HIFβ及低氧调节基因中的特定DNA 序列(HRE)结合来激活下游基因的表达。

　　HIF历来是民间研究的热点。以国内为例，在知网上搜索关键词“HIF”，可以搜到1.68万篇关于HIF的研究文章。

　　国信证券医药分析师表示，HIF是贫血、肿瘤等多种疾病的潜在靶点。HIF调控的下游基因包括促红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)。上调HIF的表达可增加EPO的分泌从而刺激新的红细胞的生成，可用于贫血的治疗。抑制HIF的作用则可能抗血管生成，从而起到抗肿瘤的作用。

　　三家国内企业已涉足

　　在HIF的研发上，适用于肾病领域的新药已率先获批上市。2018年 12 月，NMPA 以优先审评审批通过HIF-PHD 抑制剂罗沙司他(商品名：爱瑞卓)用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，全球首款HIF-PHD抑制剂在我国首发上市。2019年8月，罗沙司他非透析依赖性慢性肾病贫血治疗的新适应症获批。

　　长期以来，肾性贫血主要依靠促红细胞生成素(EPO)药物进行治疗药物进行治疗，缺乏新的治疗手段。EPO的销售以国产企业为主，其中三生制药EPO类产品的市场份额稳居第一，今年二季度达到41.3%。今年上半年，三生制药的EPO(益比奥和赛博尔)类产品销售额为4.52亿元，同比分别增长5.8%。

　　国信证券医药分析师表示，与EPO 药物相比，罗沙司他的使用频率类似(2~3 次/周)，但罗沙司他为口服制剂，在依从性上具有巨大优势。罗沙司他的低剂量剂型(20mg)的价格与益比奥类似，高剂量剂型(50mg)的价格为益比奥的2~3倍。在安全性上，罗沙司他与EPO药物相比非劣效。预计会对EPO市场造成较大冲击。

　　目前包括恒瑞医药、三生制药、东阳光药在内的多家本土药企在HIF-PHD抑制剂的研发上均有所布局。恒瑞医药今年4月25日公告称，公司于2019年1月28日同苏州盛迪亚生物医药有限公司和中国药科大学向国家药监局递交的临床试验申请获受理，DDO-3055片为脯氨酸羟化酶(PHD)抑制剂，通过抑制PHD酶提高HIF-α的含量，从而增加EPO的生成与分泌，促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，用于治疗和预防贫血症以及缺血性疾病，如慢性肾病贫血、心肌缺血、脑缺血、中风等。

　　2018年11月，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示的信息显示，东阳光药的HEC53856被默认许可临床试验。该药拟用于治疗慢性肾脏病相关的贫血，包罗透析和非透析病人，为HIF-PH(低氧诱导因子脯氨酰羟化酶)抑制剂。

　　根据药智网数据，恒瑞医药的DDO-3055 和东阳光药的 HEC53856 已经开始了Ⅰ期临床，三生制药的产品正在进行临床审评审批。

　　HIF抑制剂肿瘤适应症的临床开展方面，据国信证券，HIF 具有的促进血管生成和细胞增殖的作用使其成为潜在的抗肿瘤治疗靶点。目前，针对HIF-1α和 HIF-2α的特异性抑制剂正在进行肿瘤适应症的早期临床。不过，目前并未有相关本土企业进行HIF 抑制剂肿瘤适应症的相关临床研究。